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Un equipo del IMBICE investiga si combinar variantes de hormonas que regulan el apetito, recientemente descubiertas, puede mejorar los tratamientos y reducir los efectos adversos de las drogas que se utilizan actualmente.

Hace más de veinte años que Mario Perelló, investigador del Instituto Multidisciplinario de Biología Celular (IMBICE-EXACTAS UNLP-CIC- CONICET), estudia la ghrelina, la llamada “hormona del hambre”: la molécula que el cuerpo libera para decirle al cerebro que es momento de comer. Hace apenas seis años, la ciencia identificó a su contracara: una hormona que circula en la sangre y que parece hacer exactamente lo opuesto, bloquear esa señal de hambre y producir saciedad.

Ese hallazgo cambió el campo por completo. “Nosotros creíamos que el sistema que estudiábamos solo estimulaba las ganas de comer, pero parece que puede hacer las dos cosas dependiendo de qué factores actúen”, explica Perelló. Y fue también la base de una revolución que ya es visible fuera de los laboratorios: los fármacos para bajar de peso que hoy ocupan las tapas de los diarios y que, según cuenta el investigador, hasta las celebridades las  usan para adelgazar.

No todo lo que reluce es oro

Esos tratamientos -basados en agonistas del receptor de GLP-1, como los que popularizaron marcas como Ozempic o Wegovy- funcionan, pero tienen algunos  problemas. El primero: cuando la persona deja de aplicárselos, el apetito vuelve y el peso se recupera, lo que obliga a sostener la inyección de por vida. El segundo: efectos secundarios gastrointestinales, con casos de diarrea y dolor. Y el tercero, quizás el más difícil de resolver: la respuesta es muy variable de persona a persona, a algunos les cambia la vida y  en otros casi no tiene efecto.

El proyecto del  IMBICE  busca caracterizar la molécula que produce la saciedad, llamada LEAP2, y combinarla con los tratamientos que ya funcionan para potenciar el efecto, disminuir las contraindicaciones  y optimizar los resultados.

En el pasado, el equipo platense publicó un articulo mostrando que la idea funcionaba en ratones, pero no fueron los únicos. Según cuenta Perelló, Novo Nordisk -la farmacéutica danesa que fabrica una de las drogas más usadas- publicó en forma casi simultanea un estudio explorando exactamente esa misma combinación.

Por qué esta molécula podría ser distinta?

Las variantes de las hormonas que ya se usan en los tratamientos actuales las produce naturalmente el intestino: se liberan cuando comemos, actúan sobre el cerebro y duran apenas minutos en la sangre antes de degradarse. Todo el desarrollo farmacológico de la últimas décadas consistió, justamente, en modificarlas para que ese efecto se sostenga cada vez más tiempo: de minutos a horas, de horas a días, y hoy ya existen versiones que se aplican una sola vez al mes.

La molécula LEAP2  tiene un origen distinto: la produce el hígado, no el estómago. Y esa diferencia hace que su  acción sea más prolongada en el tiempo, algo que el equipo busca caracterizar para luego combinarla con los tratamientos ya aprobados.

Investigación y salud pública 

El proyecto, financiado por la Fundación Williams, tiene dos programas integrados. Una parte se hace en ratones: permite manipular componentes moleculares específicos del sistema, probar distintas dosis y estudiar qué ocurre en el cerebro con un nivel de detalle imposible de alcanzar en humanos. La otra parte se hace con personas, a través de cuestionarios estandarizados sobre sensación de hambre, preferencias alimentarias -“hay quienes empiezan a preferir lo dulce, otros lo salado”, señala Perelló- y análisis de sangre para medir estas hormonas, combinados con pruebas de ingesta real de alimentos.

El interés va más allá de la obesidad, que ya es un problema de salud pública creciente en la Argentina, “un ejemplo de esta problemática es el fuerte aumento de la obesidad infantil que se observa en los hospitales pediátricos”, reconoce el Investigador. Pero el proyecto  apunta a los trastornos alimentarios, un universo más amplio y heterogéneo: desde atracones nocturnos en personas sin sobrepeso hasta patrones de alimentación asociados al estrés y la ansiedad, que muchas veces terminan afectando también el estado de ánimo.

Perelló no elude un antecedente incómodo del campo: el rimonabant, una droga que en la década de 2000 actuaba sobre los mismos receptores que el THC, uno de los componentes bioactivos del cannabis, y que también lograba reducir la ingesta. El fármaco se retiró del mercado en 2008 después de registrarse casos de suicidio vinculados a su uso. “Comer es parte de nuestra vida, es parte de nuestro placer cotidiano”, resume el investigador, y por eso insiste en que el impacto de estos tratamientos sobre el ánimo y la conducta social -no solo sobre la balanza- es algo que la ciencia tiene que seguir de cerca.

Hacer ciencia en un contexto adverso

El proyecto titulado “Modulación farmacológica simultánea de GHSR y GLP-1R para reducir los atracones alimentarios” fue subsidiado por  financiado por la Fundación Williams entre  1800 postulaciones y se llevará a cabo durante un año. 

Perelló destaca el aporte  del subsidio en este contexto tan adverso para la ciencia, y menciona el apoyo de otras instituciones como la Fundación Florencio Fiorini, el CONICET y el Ministerio de Producción de la Provincia de Buenos Aires, que hoy intentan cubrirparte de las investigaciones que antes financiaba la Agencia nacional de investigación . 
El investigador remarca las dificultades del momento: becarios doctorales que cobran salarios cercanos a la línea de pobreza y un clima de incertidumbre que, dice, afecta especialmente a una disciplina que necesita tiempo y estabilidad para dar resultados.

Aun así, el equipo liderado por le Dr. Mario Perelló se compone de jóvenes investigadores comprometidos con su trabajo:  Franco Barrile, becario posdoctoral que será transitoriamente financiado por el proyecto mientras espera la resolución de su solicitud de ingreso a la carrera de investigador, Lucía Giovanini, becaria doctoral de CONICET, Matías Cure, becario doctoral CIC, e Ivana Gómez, becaria posdoctoral de CONICET; Taiel Podesta y Federica Puppio, becarios de entrenamiento de la CIC, y Bianca de Agueda, pasante que hace su tesina en el laboratorio;  y los investigadores de CONICET Nicolás De Francesco y Paula Cornejo.

Entre ellos está también Clara McCarthy, que hizo su licenciatura  en la Facultad de Ciencias  Exactas  de la UNLP y su doctorado en el IMBICE. Se fue tres años a hacer un posdoctorado a Estados Unidos “siempre con la idea de volver, de hacer una experiencia afuera pero volver para estar cerca de la familia y apostar a la ciencia argentina”. Hoy también espera, al mismo tiempo, la resolución de su solicitud de ingreso a la carrera de investigadora y la llegada de su primer hijo.

Crédito: Cristina Pauli, Difusión y Prensa de la Facultad de Ciencias Exactas, UNLP

Investigadores de la Universidad Nacional de Quilmes en colaboración con colegas de la Universidad Técnica de Dresde de Alemania proponen un nuevo paradigma en torno al proceso de biosíntesis de insulina.

Investigadores del Grupo de Biología Estructural y Biotecnología de la Universidad Nacional de Quilmes vinculado al Instituto Multidisciplinario de Biología Celular (IMBICE–CONICET–UNLP) en colaboración con el laboratorio del Dr. Michele Solimena del Instituto Paul Langerhans y la Facultad de Medicina de la Universidad Técnica de Dresde, Alemania, publicaron recientemente nuevos avances en el estudio de la diabetes desde la perspectiva de la biología estructural moderna. El artículo fue publicado en la renombrada revista Protein Science.

ICA512 y fogrina son proteínas de membrana que se expresan en las células beta pancreáticas. En estas células, ambas proteínas están directamente involucradas en la biosíntesis y el recambio de los gránulos de secreción (GS) de insulina y su disfunción conlleva, en última instancia, al desarrollo de diabetes.

En los últimos años, los grupos de Argentina y Alemania se han enfocado en el estudio de un dominio particular de ICA512 denominada RESP18HD el cual guarda homología de secuencia con otra proteína de los GS denominada Proteína endocrina específica regulada (Resp18). El aumento de la concentración de glucosa estimula la expresión de estas proteínas que, a su vez, estimulan la biogénesis de nuevos GS de insulina en las células beta.

“Hace pocos años demostramos que RESP18HD inhibe la formación de fibras de tipo amiloide de insulina en experimentos in vitro y también demostramos que juntas—RESP18HD e insulina, aclara—forman partículas amorfas que precipitan”, explica la Dra. Pamela Toledo, becaria postdoctoral del CONICET y primera autora del trabajo. “En este trabajo—continúa—ampliamos los estudios de interacción de RESP18HD con la proteína precursora de la insulina, es decir, con proinsulina. La formación de los GS de insulina es el último eslabón de la cadena. Para ello, antes deben ocurrir numerosos procesos en diferentes condiciones fisicoquímicas y allí es dónde está involucrada la proinsulina”.

“Este trabajo se enmarca en un proceso biofísico y bioquímico que se encuentra en una etapa de intensa investigación en todo el mundo y es el de los condensados biomoleculares. Podemos imaginar que un biocondensado es como tener una gota de un líquido dentro de otro líquido que coexisten en armonía pero no se mezclan y esas gotas están formadas, en este caso, por una o más proteínas pero también por material genético como ARN y proteínas. Lo que nosotros logramos observar es que la proinsulina por sí sola es capaz de formar estos biocondensados a un pH similar al que se encuentra en la vía secretora”, agrega el Dr. Diego S. Vazquez, investigador del CONICET y coautor del trabajo. “Esta capacidad de la proinsulina seguramente tenga un rol muy importante en el correcto plegado de la proinsulina lo que permite que en última instancia se formen los depósitos de insulina correctamente y estén disponibles cuando el cuerpo lo necesite” agrega el investigador.

“Cada vez se encuentran más y más ejemplos de procesos celulares donde intervienen los condensados biomoleculares de forma normal pero también es un fenómeno asociado a numerosas enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y fue observado en la formación y replicación de diferentes virus lo que transforma al tema es un hot topic“ agregan los investigadores.

Investigadores:

Pamela L. Toledo. Becaria Postdoctoral CONICET
Diego S. Vazquez. Investigador Asistente CIC-CONICET
Alejo R. Gianotti. Becario Postdoctoral CONICET
Milagros B. Abate. Estudiante Lic. Biotecnología UNQ
Juha M. Torkko. UT, Dresde, Alemania
Carolin Wegbrod. UT, Dresde, Alemania
Michele Solimena. UT, Dresde, Alemania
Mario R. Ermácora. Investigador Principal CIC-CONICET

Link al artículo:
Toledo PL, Vazquez DS, Gianotti AR, Abate MB, Wegbrod C, Torkko JM, Solimena M, Ermácora MR. Condensation of the β-cell secretory granule luminal cargoes pro/insulin and ICA512 RESP18 homology domain. Protein Sci. 2023 May 9. DOI: 10.1002/pro.4649.

Un grupo de investigación del CONICET secuenció completamente un conjunto de muestras pertenecientes a linajes nativos del continente y pudo determinar cuándo fueron las primeras poblaciones. Además, el estudio da cuenta del impacto que tuvo sobre aquellos grupos un periodo de cambio climático acontecido cerca de 12 mil años atrás

Por: Marcelo Gisande

El poblamiento de América es el eje de un interesante e incesante debate desde hace décadas, y aún hoy las preguntas sobre cuándo y dónde se establecieron con certeza los primeros grupos humanos permanecen abiertas. Las hipótesis son varias: el modelo conocido como teoría Clovis postula que los asentamientos iniciales tuvieron lugar hace alrededor de 13 mil años con la cultura Clovis en América del Norte; otro modelo, que es el que actualmente reúne mayor evidencia, propone que el ingreso a América fue 18.500 años atrás, pero la llegada a América del Sur se dio muchos miles de años después; y una tercera vertiente, que cuenta con varios sitios arqueológicos que la refrendan, ubica la llegada de los primeros humanos a Sudamérica hace más de 18 mil años. Esta última tendencia acaba de cobrar mayor fuerza gracias a un estudio genético realizado por un equipo de investigación del Instituto Multidisciplinario de Biología Celular (IMBICE, CONICET-UNLP-CICPBA) y publicado en la prestigiosa revista científica Plos One.

Basado en la tesis doctoral de Paula Paz Sepúlveda, primera autora de la publicación, el estudio construye un árbol filogenético, es decir un diagrama de relaciones de parentesco, tomando como base las secuencias completas del cromosoma Y –material genético que define exclusivamente al género masculino– de 13 individuos de los que, por estudios anteriores, se sabía que portaban marcas bien típicas de linajes nativos americanos. Esa secuenciación se contrastó con cerca de 100 muestras de bases de datos de secuencias provenientes de distintas partes del mundo y pertenecientes al Haplogrupo Q, una serie de alelos presentes en una región determinada del cromosoma Y que representa a linajes ancestrales del continente.

“Las 13 muestras argentinas que utilizamos fueron recolectadas previamente por el doctor Claudio Bravi, investigador del CONICET en nuestro instituto, en personas con ancestros aborígenes que voluntariamente participaron de distintos proyectos sobre la historia de las poblaciones urbanas del interior del país”, comenta Graciela Bailliet, investigadora del CONICET en el IMBICE y una de las autoras del trabajo. “Las secuencias que presentaban eran de interés para nuestro estudio porque pertenecían a los sub-haplogrupos Q-M848 y Q-Z780, marcas genéticas bien específicas de linajes nativos americanos, el primero en alta frecuencia y el segundo en baja frecuencia en las poblaciones actuales. También, una de las muestras era particularmente interesante porque pertenecía al linaje Q-F4674 que no se identificaba como nativo, pero lo vimos presente y nos llamó la atención para estudiarlo más en profundidad”, añade Paz Sepúlveda.

“Los estudios de filogenia, es decir la historia evolutiva de una especie, realizados a partir de la secuencia completa de material genético son relativamente nuevos”, cuenta Marina Muzzio, investigadora del CONICET en el IMBICE y también autora del trabajo. “Recién en la última década se volvieron más accesibles los costos de las plataformas de secuenciación y los grupos de investigación comenzaron a utilizarlas. En ese sentido, particularmente las secuencias de cromosoma Y nativas americanas son pocas, y nuestro árbol filogenético es lo más robusto que hay en cuanto a cantidad de información”, agrega.

El aporte principal del trabajo es que, gracias a la nueva información que aportan las secuencias completas, logra ubicar temporalmente el ingreso de las primeras poblaciones humanas a Sudamérica antes de los 18 mil años y, además, arroja información sobre cómo fueron las conexiones que se dieron entre los primeros grupos de habitantes: “Surgen interacciones interesantes de ver, como por ejemplo linajes característicos del Nordeste de nuestro país que están relacionados con muestras de los Andes peruanos y de la región Andina de Bolivia con más de 12 mil años de antigüedad. Esto permite cuidar una historia de interacción entre nuestros ancestros, presentando nuevos datos que, en algunos casos, todavía no están en los libros de Historia”, destaca Paz Sepúlveda.

Otro aporte interesante del estudio es la evidencia que arroja sobre el impacto que pudo haber tenido en las primeras poblaciones americanas el periodo de cambio climático abrupto conocido como Younger Dryas, o Dryas reciente, hace aproximadamente 12.800 años, que fue más estudiado en el hemisferio Norte pero que también cuenta con evidencias arqueológicas que sugieren que en el hemisferio Sur provocó la extinción y disminución de la megafauna a gran escala, y la disminución y reorganización de las poblaciones humanas”, comenta la doctora en Ciencias Naturales.

En esa línea, el equipo analizó de qué manera la evidencia genética podía dar cuenta del impacto de ese cambio climático en las poblaciones humanas de la época, y observó la forma sorprendente en que “los tiempos de divergencia de prácticamente todos los sublinajes de Q-M848 caen dentro del período de tiempo del Younger Dryas, sugiriendo que este evento pudo haber actuado como fuerza impulsora de su expansión y diversificación. Por otro lado, podría haber causado una baja de los linajes Q-Z780 y Q-F4674, y estos podrían ser parte de linajes mucho más antiguos que estuvieron cerca de la extinción pero lograron sobrevivir y conservarse entre los linajes nativos americanos modernos, aunque en baja frecuencia”, subraya para finalizar.

Sobre esta investigación:

Paula B. Paz Sepúlveda. Doctora en Ciencias Naturales.

Marina Muzzio. Investigadora asistente. IMBICE.

Graciela Bailliet. Investigadora principal. IMBICE.

Referencia bibliográfica:

Paz Sepúlveda, P. B., Mayordomo, A. C., Sala, C., Sosa, E. J., Zaiat, J. J., Cuello, M., ... & Bailliet, G. (2022). Human Y chromosome sequences from Q Haplogroup reveal a South American settlement pre-18,000 years ago and a profound genomic impact during the Younger Dryas. Plos one, 17(8), e0271971. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0271971

Crédito: Marcelo Gisande, www.conicet.gov.ar

Fundador del IMBICE, fue investigador superior del CONICET y considerado uno de los principales y más eminentes genetistas de Argentina

El CONICET lamenta el fallecimiento de Néstor Oscar Bianchi, quien fuera investigador superior del CONICET y fundador en 1974 del Instituto Multidisciplinario de Biología Celular (IMBICE, CONICET-UNLP-CICPBA), espacio de investigación que dirigió hasta el 2000. Reconocido genetista argentino, y referente de esa disciplina a nivel nacional e internacional, desde el IMBICE destacaron también su labor científica y calidad humana.

Ciudadano ilustre de La Plata, ciudad en la que nació el 18 de abril de 1931, Bianchi era doctor en Medicina por la Universidad Nacional de La Plata (UNLP). Fue profesor de la cátedra de Citología de la UNLP, de Genética Molecular de Eucariontes en el curso de Máster en Genética del Instituto Nacional de Tecnología Aplicada (INTA Pergamino) y Profesor Visitante de las universidades de Louisiana y San Francisco, Estados Unidos, y Helsinki, Finlandia.

Desde el IMBICE destacaron que “su gestión como director se caracterizó por el gran interés en el crecimiento del instituto en todos los aspectos, y por brindar apoyo a todo aquel que lo necesitara, ya sea en forma de ideas o de recursos económicos para poder llevar a cabo las investigaciones científicas. Su impacto en la historia del IMBICE fue de tal magnitud que resulta imposible hacer referencia al instituto sin mencionar al doctor Bianchi. También fue el gestor y ejecutor de la actividad de investigación científica en Tierra del Fuego, donde fue director del Programa de EcoGenética, con lo que inició su actividad en el Centro Austral de Investigaciones Científicas (CADIC, CONICET)”.

Su profusa labor científica se vio reflejada en sus casi 300 publicaciones sobre diversos temas relacionados con la genética; y en la formación de numerosos/as tesistas doctorales, de grado, becarios/as e investigadores/as, muchos/as de los cuales continúan en actividad, tanto en el IMBICE como en otras instituciones científicas locales y del exterior. Realizó aportes significativos en las áreas de estructura y función de los cromosomas humanos y animales; daño inducido a nivel cromosómico y molecular por radiaciones y agentes químicos; mecanismos de determinación sexual; evolución cromosómica; carcinogénesis; antropología y genética molecular; poblacional humana y aspectos éticos y legales de la genética. Fue sin dudas uno de los investigadores de mayor prestigio a nivel local e internacional en genética y pionero de la citogenética en Argentina y en Latinoamérica.

Obtuvo numerosas becas nacionales e internacionales y fue miembro de distintas instituciones nacionales e internacionales, incluyendo la Sociedad Médica de la Plata; la Sociedad Argentina de Diabetes; la Sociedad Argentina de Genética; la American Society for Human Genetics; y la New York Academy of Sciences, siendo además Académico Correspondiente de la Academia Nacional de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales (ANCEFN) y Miembro de la Academia Latinoamericana de Ciencias. Su gran jerarquía científica lo llevó a trabajar junto a destacados investigadores en el área de la genética, tales como Lima de Faría, Albert de la Chapelle, Gerald Holmquist y James Cleaver, entre otros.

Su destacada labor en el campo de la investigación científica le permitió obtener numerosos premios, entre ellos el “Premio Rubén Cherny”, el “Premio Konex” en el Área de Genética y Citogenética, y el “Premio Ángel Gallardo 1986-1988” otorgado por la ANCEFN. Asimismo, fue designado Doctor Honoris Causa de la Universidad Central de Ecuador.

Desde el IMBICE destacaron: “Sin dudas, el gran legado científico y humano del doctor Bianchi permanecerá en la memoria de todos los que tuvimos oportunidad de compartir con él nuestra trayectoria científica”. En ese sentido recordaron las palabras que él mismo escribió en una reseña de su actividad científica: “Espero tener el privilegio de persistir en el recuerdo de otros cuando mi tiempo se haya acabado”.