Investigación

MECANISMOS NO CLÁSICOS DE LA REGULACIÓN DE CANALES DE CALCIO OPERADOS POR VOLTAJE POR RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G

Cambios en el potencial de membrana y en la concentración de calcio son procesos fundamentales para la actividad y la comunicación neuronal. Los canales de calcio operados por voltaje (Ca_V) acoplan estos dos procesos, controlando la expresión genética, la liberación de neurotransmisores y el disparo de potenciales de acción. Por lo tanto la regulación de estos canales es fundamental para el comportamiento de una neurona. Una de las regulaciones de los Ca_V más efectiva, dinámica y heterogénea está dada por la actividad de los receptores acoplados a proteína G (GPCR).

En nuestro laboratorio estudiamos los mecanismos implicados en esta regulación e intentamos desentrañar su impacto funcional. En particular nos abocamos a aspectos no clásicos de esta modulación como son la actividad constitutiva, la heterodimerización y la versatilidad de efectos de diferentes ligandos de los GPCRs sobre la modulación de estos canales. Mediante nuestras investigaciones intentamos comprender los cambios radicales que puede sufrir esta modulación dependiendo del contexto fisiopatológico en el que se encuentra una neurona y así poder conocer el impacto funcional y la relevancia farmacológica de estas regulaciones no canónicas en el sistema nervioso central.

Desde la creación del laboratorio en 2010 hemos estudiado el efecto sobre los CaV de varios GPCR relevantes para la salud humana, entre ellos el receptor para opioides Mu, el receptor para ghrelina (GHSR1a), el receptor para melanocortinas tipo 4 (MC3R y MC4R) y los receptores para dopamina (D1R, D2R y D5R). Estos receptores controlan procesos críticos como el dolor, el apetito, la respuesta al estrés, circuitos de recompensa, y funciones cognitivas. Desarreglos en la función de estos receptores pueden desencadenar patologías graves como dolor crónico, desórdenes alimenticios, epilepsia y trastornos cognitivos. De esta manera, estos receptores son el blanco de drogas ampliamente utilizadas en la clínica como así también del desarrollo de nuevas moléculas terapéuticas. Nuestros estudios revelan la gran diversidad de mecanismos que utilizan estos receptores para modificar la función de los Ca_V y el impacto fisiopatológico que conllevan estas regulaciones. 

Las técnicas que utilizamos son principalmente electrofisiológicas incluyendo la medida de corrientes de calcio, corrientes sinápticas y potenciales de acción. Para esto contamos con unidades de patch clamp específicamente construidas para registros en células en cultivo o rebanadas de cerebro. Utilizamos expresión heteróloga de proteínas canal y GPCRs como así también modelos de animales modificados genéticamente. Completamos nuestras estrategias experimentales con experimentos de imágenes, biología molecular, inmunohistoquímica y bioquímica.